Nhà bác học Crispr, Jennifer Doudna, dũng cảm đối mặt với việc nghiên cứu vi khuẩn trong ruột người.
Trong cuộc phỏng vấn, bà Doudna đã đưa ra ý kiến về việc mang “một phân tử” vào trong tế bào. Điều này đơn giản chỉ đơn giản là cho phép một phân tử vào tế bào. Nếu phân tử đó là một trình chỉnh sửa gen, nó có thể chỉnh sửa gen. Hiện nay, chúng ta đang trong giai đoạn đầu của việc tìm hiểu cách vi khuẩn trong ruột người cho phép phân tử đi vào. Câu trả lời là, cách thức này khác nhau đối với từng loại vi khuẩn. Do đó, trong tương lai, chúng ta cần hiểu rõ vi khuẩn nào cần được chỉnh sửa và cách chúng tốt nhất để hấp thụ phân tử chỉnh sửa. Tuy nhiên, lý tưởng nhất là có một phương pháp để làm điều này bằng miệng – ví dụ như uống viên thuốc.
Khi được hỏi về phương thức thay thế, bà Doudna cho biết đã có phương pháp ghép phần chất xấu cho ruột nhưng đa số mọi người sẽ ưa thích một phương án khác.
Vào phần khác, bà Doudna nói về một chương trình riêng được tài trợ, nghiên cứu các bệnh thần kinh thoái hóa cụ thể. Chương trình này tập trung vào bệnh Huntington chứ không phải Alzheimer, nhưng tưởng tượng nếu chúng ta có thể sử dụng việc chỉnh sửa gen vi khuẩn trong ruột để bảo vệ những người chưa phát triển bệnh Huntington hoặc Alzheimer. Điều đó thật kỳ diệu.
Một câu hỏi được đặt ra là vi khuẩn trong ruột giống hệ sinh thái: có loài hữu ích và loài có hại tồn tại trong sự cân bằng. Nếu bạn chỉnh sửa gene của một loài, liệu bạn có nguy cơ làm mất cân bằng mỏng manh đó không?
Bà Doudna cho biết chúng ta đã sử dụng các loại kháng sinh để tiêu diệt những loại vi khuẩn khác nhau trong vi khuẩn trong ruột – bao gồm cả loại gây bệnh. Crispr an toàn hơn, vì độ chính xác cho phép bạn nhắm mục tiêu không phải tất cả vi khuẩn cùng một lúc mà chỉ một loại nhất định. Hơn nữa, chỉ nhắm vào một gene cụ thể trong một vi khuẩn cụ thể.
Việc vi khuẩn chia sẻ gene với nhau đã làm nảy sinh thêm một câu hỏi nữa. Làm sao chúng ta biết rằng gene mà chúng ta cho vào một vi khuẩn không gây rắc rối cho vi khuẩn khác?
Bà Doudna cho biết điều này là lý do vì sao chúng ta muốn bắt đầu bằng việc thử nghiệm những điều này trong phòng thí nghiệm để xem điều gì sẽ xảy ra.
Rõ ràng, thực tế là chúng ta chưa thể nuôi trồng hầu hết các vi khuẩn trong ruột của chúng ta, điều này có nghĩa là sau tất cả công việc thí nghiệm, vẫn còn một số điều không rõ ràng. Ý tưởng là ở một thời điểm nào đó, chúng ta chỉ có thể nói rằng “dựa trên những gì chúng ta có thể thấy, dường như an toàn”.
Bà Doudna đã nói về một phần của dự án liên quan đến biến đổi khí hậu. Cụ thể, đã tìm thấy rằng việc cho bò ăn một loại tảo cụ thể giảm lượng “ô nhiễm” toàn phần sản sinh ra từ phần ruột của bò tới 80%. Tất nhiên, việc thu hoạch và vận chuyển nhiều tảo như vậy là không khả thi. Vì vậy, ý tưởng là chỉnh sửa vi khuẩn trong ruột của con bê để có cùng tác dụng.
Nói chung, bà Doudna tin tưởng vào việc thử nghiệm tất cả những điều này trong phòng thí nghiệm để đạt được hiệu quả mong muốn.
Nguồn: https://www.wired.com/story/crispr-jennifer-doudna-microbiome/
OK, you’ve lost me. What do you mean by “bring in a molecule”?
It literally just means allowing a molecule into a cell. And if that molecule is a gene editor, then it can edit genes. So we’re really at the early days of trying to figure out, for all the microbes in the human gut, how do they allow molecules to get in? And the answer is, it’s different for different bugs. So in the future I think it’ll come down to understanding which bugs need to be manipulated and how they are best able to take up these editing molecules. But ideally there would be a way to do it orally—taking a pill, for example.
What’s the alternative? I mean, you don’t want to do surgery or inject people in the stomach.
Well, you’ve probably heard of fecal transplants. But I think most people would prefer another option.
Something that starts at the other end.
Right. So having a way to deliver these Crispr molecules orally would be great. But it’s going to take some real work to figure out how to do that. And, of course, ultimately we also want to understand the fundamental biology, how these microbes are connected to diseases that are more complex. For instance, there’s evidence that neurodegenerative diseases like Alzheimer’s are actually very closely associated with the microbiome in ways that still have to be discovered. We actually have a separately funded program that works on neurodegenerative diseases specifically. That program focuses on Huntington’s disease, not Alzheimer’s, but imagine if you could use the microbiome-targeting form of Crispr to protect people that haven’t even developed Huntington’s or Alzheimer’s yet. That would be amazing.
Not to be alarmist, but my understanding is that microbiomes are like ecosystems: There are helpful species and harmful ones that exist in a balance. If you genetically edit one species, don’t you risk throwing that delicate balance out of whack?
Well, we already use things like antibiotics, which kill off multiple different kinds of bugs in the microbiome—including the one that’s causing you to be sick, but others as well—and there are clearly consequences of that. Crispr is safer, because the precision allows you to target not all the bugs at once but one particular type. And not only that, but one particular gene in one particular bug.
True. But microbes also do something that people don’t, which is share genes among themselves. How do you know that a gene you put in one microbe won’t end up causing problems in another microbe?
Well, that’s why we want to start by testing all these things in the lab and seeing what happens.
OK. But realistically, we haven’t been able to culture most of the stuff in our gut, right? Which means that even after all the lab work, there are still going to be some unknown unknowns. Is the idea that at some point you’ll just have to say: From what we can see, it seems safe?
When developing a new therapy of any type, lab models can only take you part of the way. With microbiomes, what we’re able to do in the lab is getting more sophisticated. By growing microbes in their native communities and in conditions more comparable to their native environment, the behavior is more similar to what would be seen in a human system, but it can never be exactly the same. In some cases, we already know what the healthy state looks like—one person’s microbiome produces an inflammatory compound, while another person’s doesn’t. Having that kind of information plus our experimental work in increasingly accurate models of the gut microbiome helps us feel confident about moving forward.
Let’s switch gears. There’s another part to this project that’s about climate change. Specifically, people found that feeding cows a particular kind of seaweed reduces the amount of “methane burps” they make by 80 percent. Of course, it’s not practical to harvest and transport that much seaweed. So the idea is to modify a calf’s microbiome to have the same effect, is that right?
Yes, and ideally in a one-and-done kind of treatment. Like, if you could manipulate the microbiome in the calf rumen at birth in a way that could be maintained, that would lead to dramatically reduced methane emissions. Which would have an enormous effect. I was actually shocked to learn that about a third of global methane emissions every year comes from agriculture, primarily from cattle.
